Журнал "Интенсивная Терапия" | Intensive Care Journal   |||   на главную | карта сайта | обратная связь   |||    
журнал Интесивная терапия - полнотекстовые статьи, обзоры, форум
О НАС |
ЖУРНАЛ |
ДЛЯ ВРАЧЕЙ |
АВТОРАМ |
ПАРТНЕРЫ |
|| №2 - 2008
|| Архив журнала
|| Рубрики и разделы
|| Подписка на журнал
|| Редколлегия
|| Контактная информация
|| Редакционная политика
|| Партнеры журнала
ПОИСК НА САЙТЕ ||
введите ключевое слово или фразу для поиска
В разделе иностранные ссылки создана подрубрика - ссылки на бесплатные медицинские журналы по медицине критических состояний и интенсивной терапии
Протокол оказания медицинской помощи пострадавшим с тяжелой черепно-мозговой травмой на госпитальном этапе (2008)

Результат совместной работы нейрореаниматологов ведущих российских центров: НИИ им. Н.Н.Бурденко, НИИ им. Н.В.Склифосовского, Военно-медицинской Академии, НИИ им. А.Л.Поленова

+ Классификация тяжести ЧМТ по данным компьютерной томографии
(по Trauma Coma Data Bank)

+ Шкала Глазго - Glasgow coma scale (G.Teasdale, B.Jennet, 1974)
+ Шкала Ramsay - для оценки глубины седации
Вопросы и предложения просьба присылать на адрес icj@mail.ru

||| N2 - 2008 г.

Гидроксиэтилкрахмалы. Классификация и основные свойства




Петриков С.С., Крылов В.В., Титова Ю.В.


Научно - исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского






Основными задачами инфузионной терапии являются обеспечение системной циркуляции и восстановление тканевой перфузии (1, 6). Для решения этих задач используют различные кристаллоидные и коллоидные растворы (1). Гидроксиэтилкрахмалы (ГЭК) являются наиболее часто используемыми коллоидными плазмозаменителями, основной функцией которых является возмещение внутрисосудистого объема жидкости (3, 6). Главной целью при разработке растворов ГЭК является синтез вещества, способного значительно повышать онкотическое давление плазмы и стабилизировать гемодинамику, но, в то же время, вызывать минимальное количество побочных реакций (6).

В сентябре 2007 года вышел номер журнала "Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine", практически полностью посвященный обсуждению свойств ГЭК и их влиянию на микроциркуляцию, тканевую оксигенацию, гемостаз и функцию почек. В журнале представлены статьи наиболее авторитетных европейских исследователей: K. Sommermeyer, C. Jungheinrich, K. Yuruk, S. Kozek-Langenecker, Ph. Van der Linden, L. Jacob, J. Boldt.

В настоящем обзоре мы постарались обобщить наиболее интересные данные, представленные в этом номере журнала, которые по нашему мнению будут интересны широкому кругу практикующих врачей анестезиологов-реаниматологов.

Растворы ГЭК были созданы около 30 лет назад как альтернатива традиционным для того времени плазмозамещающим растворам (альбумину и декстранам). В настоящее время ГЭК широко используют для профилактики и лечения гиповолемии в хирургии, травматологии, комбустиологии и интенсивной терапии. Препараты ГЭК представляют собой синтетические коллоиды, которые производят из модифицированных натуральных полисахаридов, обладающих плазмозамещающими свойствами (1, 6, 7). Крахмалы натурального происхождения не могут использоваться в качестве плазмозамещающих растворов в связи с тем, что структуры органического происхождения быстро разрушаются под действием амилазы, циркулирующей в плазме крови. Замещенные гидроксиэтиловые группы в молекуле ГЭК обеспечивают замедление гидролиза и, соответственно, метаболическую деградацию и элиминацию препаратов из кровотока (7).


Физико-химические свойства гидроксиэтилкрахмалов

ГЭК представляют собой последнее поколение коллоидных препаратов. Физико-химические свойства, метаболизм и экскреция ГЭК зависят от размера молекул, но в большей степени от свойств, приобретенных в результате гидроксиэтилирования крахмала (3, 7). Гидроксиэтилирование - это присоединение гидроксиэтиловых групп к молекулам глюкозы. Гидроксиэтилирование происходит у определенных атомов углерода - в положении С2 или С6, в меньшей степени в положении С3 (3, 7).

Основными характеристиками ГЭК, определяющими их физико-химические свойства, являются молекулярный вес, молярное замещение и отношение С2/С6 (3, 5). Молярное замещение определяют как отношение количества гидроксиэтиловых групп к общему количеству молекул глюкозы. Отношение С2/С6 указывает локализацию гидроксиэтиловых групп у определенных атомов углерода в кольце молекулы глюкозы. Чем выше отношение С2/С6, тем медленнее распад ГЭК (3, 7).

Растворы ГЭК являются полидисперсными, т.е. состоящими из молекул различного размера. После попадания в кровоток, молекулы ГЭК, которые проникают через почечный барьер (45 - 60кД), быстро элиминируются из организма. Более крупные молекулы подвергаются ферментативному расщеплению под действием a-амилазы (3). Плазменная a-амилаза является эндоамилазой, т.е. расщепление молекулы крахмала происходит под действием этого фермента не с концов молекулы, а с середины цепи полимера. Фрагменты меньшего размера, образовавшиеся вследствие расщепления, выводятся через почечный барьер. Незначительная часть ГЭК временно депонируется в интерстициальных тканях, и, в дальнейшем, также элиминируется почками. Фармакокинетику ГЭК в первую очередь определяют молярное замещение и тип замещения (отношение С2/С6). Время нахождения ГЭК в кровотоке определяют не только средний молекулярный вес in vivo, но и относительное содержание малых молекул, которые изначально способны проникать через почечный барьер и элиминироваться из организма. Гидроксиэтилирование замедляет процесс ферментного разрушения молекул ГЭК, тем самым, продлевая время циркуляции препарата в кровотоке. Схожий эффект оказывает высокое отношение С2/С6, способствуя замедлению гидролиза молекул ГЭК a-амилазой (3).

Роль молярного замещения в фармакокинетике ГЭК иногда недооценивается. Возможно, это происходит потому, что в описании препарата на первом месте указывают молекулярный вес. Однако именно молярное замещение, является основой классификации ГЭК: "гетакрахмал" - молярное замещение 0,7, "гексакрахмал" - молярное замещение 0,6, "пентакрахмал" - молярное замещение 0,5, "тетракрахмал" - молярное замещение 0,4 (3, 7).

По молекулярному весу ГЭК разделяют на высокомолекулярные (450 - 670 кДа), среднемолекулярные (130 - 200 кДа) и низкомолекулярные (70 кДа и менее). Более значимой является классификация по молярному замещению: высокозамещенные - с молярным замещением 0,62 - 0,75, среднезамещенные - с молярным замещением около 0,5 и низкозамещенные - молярное замещение 0,4 и менее (3). Чем выше молярное замещение, тем медленнее препарат выводится из организма (3, 4, 7).

В таблице 1 представлены значения клиренса различных растворов ГЭК (гетакрахмал, гексакрахмал, пентакрахмал и тетракрахмал) после повторных инфузий растворов. C. Jungheinrich отмечает, что клиренс ГЭК 130/0,4 превышает клиренс ГЭК 200/0,62 или ГЭК 450/0,7 в 23 раза, а ГЭК 200/0,5 в пять раз (3).

Таблица 1


Плазменный клиренс растворов ГЭК после повторных инфузий здоровым добровольцам (3)

Плазменный клиренс  растворов ГЭК после повторных инфузий здоровым добровольцам


Коллоидную активность ГЭК определяет его молекулярный вес in vivo. Терапевтический и побочные эффекты ГЭК также зависят от молярного замещения и отношения С2/С6 (3, 6). Максимальные значения этих величин определяют более длительный период полувыведения и пролонгированный плазмозамещающий эффект, наряду с более выраженными побочными эффектами. Побочное действие ГЭК зависит не только от их структуры, но и от дозы вводимого раствора (3).


Различия гидроксиэтилкрахмалов, произведенных из кукурузы и картофеля

Первым ГЭК, использованным в клинической практике, стал препарат, изготовленный из кукурузного амилопектина, имеющего разветвленную структуру, сходную с молекулой натурального человеческого гликогена (Hespan®, McGaw, Irvine, CA, USA; Mw=450 кДа; MS=0,7) (5). В дальнейшем начали использовать ГЭК с меньшим молекулярным весом, степенью замещения и периодом полувыведения, с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами и меньшим количеством побочных эффектов. Эти растворы ГЭК были произведены на основе кукурузного амилопектина - глюкозного полимера, имеющего наиболее разветвленную структуру. В амилопектине примерно 5 моль% глюкозных остатков соединены ?-1-6-гликозидными связями (точки ветвления), а остальные связи представляют собой линейные a-1-4-гликозидные связи (5). Инновационным препаратом, произведенным из кукурузного крахмала, является ГЭК 130/0,4/9:1 (Voluven, Fresenius Kabi). Препарат обладает улучшенными фармакокинетическими свойствами и быстро метаболизируется в организме. Волювен имеет молекулярный вес 130±20 кДа, молярное замещение 0,4 и отношение С2/С6 около 9 (5). Эти особенности строения способствуют уменьшению накопления препарата в плазме крови и тканях при повторных введениях.

Недавно были представлены два тетракрахмала, изготовленные на основе картофельного крахмала, которые имеют незначительные различия в спецификациях (Venofundin, B.Braun, средний молекулярный вес 130 кДа, молярное замещение 0,42; VitaHES KS, Serumwerk Bernburg, средний молекулярный вес 130 кДа, молярное замещение 0,42). Данные фармакологической, токсикологической и клинической документации этих препаратов основываются на публикуемых сведениях о свойствах производных кукурузного крахмала (5). Однако ранее было показано несоответствие физико-химических свойств ГЭК 200/0,5, произведенных на основе кукурузы и картофеля. Использование ГЭК, произведенных из картофельного крахмала, в отличие от ГЭК, синтезированных из кукурузного крахмала, может сопровождаться гипербилирубинемией (5).

В оригинальном исследовании K. Sommermeyer и соавт. приведен сравнительный анализ физико-химических свойств тетракрахмалов, произведенных из кукурузы и картофеля и обсуждено их возможное влияние на фармакологические характеристики ГЭК.

Было выявлено, что у ГЭК, являющихся производными картофельного крахмала, молярное замещение было несколько выше, а отношение С2/С6 ниже. Средний молекулярный вес, основная и пиковая фракции обоих видов ГЭК достоверно не различались. Существенная разница между исследованными препаратами была обнаружена в содержании свободных и связанных фосфатов. Степень эстерификации ГЭК, являющихся производными картофельного крахмала, оказалась значительно выше, чем у препаратов, синтезированных на основе кукурузного крахмала (5). Авторы отметили, что крахмал, выделенный из клубней или корней, отличается от крахмала, выделенного зерна, по многим показателям. Картофельный крахмал имеет структуру, эстерифицированную остатками фосфорной кислоты, содержание которых достигает примерно 3000 - 5000 МД. У производных кукурузного крахмала эстерификации фосфорной кислотой не происходит. Отрицательно заряженные эстерифицированные фосфатные группы ГЭК, синтезированных на основе картофеля, могут негативно влиять на систему гемостаза и метаболизм в печени (5). ГЭК, синтезированные на основе картофельного крахмала, in vitro усиливают лизис сгустка, в отличие от препаратов, произведенных из кукурузного крахмала.

Средняя степень ветвления производных кукурузного крахмала оказалась выше, чем у препаратов, синтезированных на основе картофельного крахмала (5). Кукурузный крахмал содержит только амилопектин с высокой степенью ветвления. Авторы подчеркнули, что в отличие от крахмалов, произведенных на основе кукурузного крахмала, ГЭК, синтезированные из картофельного крахмала, представляют собой негомогенную смесь гидроксиэтилированных линейных структур амилозы и гидроксиэтилированных разветвленных структур амилопектина. Гидроксиэтилирование происходит во время синтеза, значит оба компонента должны иметь одинаковую степень замещения гидроксиэтиловыми группами. Гидроксиэтиламилоза не имеет разветвленных участков негидрированных глюкозных последовательностей, соответственно, отсутствуют a-1,6 гликозидные связи, т.е. они и соседние с ними связи в точках ветвления не могут быть разрушены a-амилазой. Таким образом, 20 - 30% от общего количества ГЭК, произведенных на основе картофеля, разрушаются и выводятся быстрее, чем оставшаяся часть, не содержащая амилопектина (5).

В заключении авторы отмечают, что ГЭК, синтезированные из картофельного и кукурузного крахмалов, существенно отличаются по химической ультраструктуре. Учитывая незначительное количество исследований, в том числе и клинических, проведенных с использованием ГЭК, произведенных из картофельного крахмала, нельзя делать окончательный вывод о степени эквивалентности ГЭК, синтезированных на основе картофельного и кукурузного крахмалов. Фармакологическая и клиническая эквивалентность этих препаратов должна быть определена в последующих исследованиях.


Клиническая эффективность гидроксиэтилкрахмалов

Основными лечебными и профилактическими эффектами внутривенного введения коллоидов являются поддержание и быстрое восстановление объема циркулирующей крови (6). В отличии других коллоидных препаратов ГЭК имеют полидисперсную структуру и их молекулярный вес in vitro и in vivo различается (3). Выведение ГЭК и их остаточная концентрация в плазме через 24 часа зависят от молярного замещения и отношения С2/С6, но не от среднего молекулярного веса раствора во флаконе. Важно отметить, что период полувыведения ГЭК из плазмы не соответствует 50% снижению его эффективности. Внутрисосудистый объем жидкости зависит от ряда факторов, в том числе и от коллоидно-осмотического давления, которое возрастает вследствие инфузии коллоидных растворов. Длительность и выраженность волемического эффекта зависит не только от свойств вводимого раствора, способа введения, но и от особенностей организма, объема кровопотери, дозы вводимого раствора, скорости его введения.

Длительная циркуляция раствора в кровотоке ранее рассматривалась как положительный фактор, который может способствовать увеличению продолжительности волемического эффекта. Однако анализ результатов исследований проведенных в 1970х годах, не подтвердил данного предположения.

Основные характеристики волемического эффекта различных препаратов ГЭК представлена в таблице 2.

Таблица 2


Волемический эффект различных растворов ГЭК (7)

Волемический эффект различных растворов ГЭК


МВ - молекулярный вес; МЗ - молярное замещение; ГЭК - гидроксиэтилкрахмал


Использование растворов ГЭК может сопровождаться накоплением препаратов в тканях организма. Депонирование ГЭК зависит от общей дозы введенного раствора, длительности введения и вида применяемого препарата (3). C. Jungheinrich подчеркивает, что в настоящий момент только ГЭК 130/0,4 характеризуется быстрой деградацией, минимально депонируется в тканях и имеет короткий период циркуляции в плазме. Однако при повторных введениях больших доз пентакрахмалов или тетракрахмалов необходимо избегать превышения их концентрации в плазме крови более 25 мг/мл (3).


Влияние ГЭК на микроциркуляцию

Наряду с кислородтранспортной функцией крови и ее компонентов состояние микроциркуляторного русла является основным фактором, влияющим на тканевую оксигенацию (6).

Применение растворов ГЭК особенно эффективно при местной или системной воспалительной реакции за счет волемического эффекта, улучшения микроциркуляции и тканевой оксигенации, что подтверждено в эксперименте на животных при введении эндотоксина (7). K. Yuruk и соавт. отмечают, что из всех растворов ГЭК наилучшее влияние на гемодинамику, реологию крови и тканевое напряжение кислорода оказывает ГЭК 130/0,4. Авторы представили интересные данные по изменению вязкости крови при введении растворов ГЭК. Вязкость крови зависит от гематокрита, свойств эритроцитов и концентрации белка в плазме крови (7). Скорость сдвига потока, определяемая у сосудистой стенки, зависит от вязкости плазмы крови, скорости кровотока и диаметра сосуда. Так как кровь является неньютоновской жидкостью, вязкость крови уменьшается при увеличении скорости сдвига потока. Чем ниже скорость кровотока, тем меньше скорость сдвига потока. Такие свойства кровоток приобретает на уровне микроциркуляции, где скорость кровотока минимальна. При введении коллоидов происходит снижение вязкости крови вследствие эффекта гемодилюции, несмотря на то, что растворы с большим молекулярным весом повышают вязкость плазмы (7). Снижение вязкости крови способствует уменьшению сосудистого сопротивления, что приводит к увеличению венозного возврата, сердечного выброса и, следовательно, улучшению тканевой перфузии и оксигенации. Фактическое количество макромолекул в кровотоке зависит не только от концентрации ГЭК и его молекулярного веса in vitro, но и количества и частоты введения раствора.

Нежелательным эффектом ГЭК на микроциркуляцию является повышение агрегации эритроцитов за счет наличия макромолекул в кровотоке. Патологическая агрегация эритроцитов в микроциркуляторном русле может приводить к изменению динамики кровотока и тромбозу микрососудов. Агрегация эритроцитов происходит вследствие образования межмолекулярных связей между рядом расположенными макромолекулами и эритроцитами (4, 7). Чем больше размер макромолекул, тем большей связывающей способностью они обладают и тем большие комплексы с эритроцитами образуют. Мелкие молекулы способствуют снижению агрегации вследствие "отталкивания" макромолекул, участвующих в агрегации эритроцитов. Таким образом, ГЭК с большим молекулярным весом способствуют гиперагрегации эритроцитов, а ГЭК с низким молекулярным весом - гипоагрегации эритроцитов (7).

Помимо влияния на системную гемодинамику и микроциркуляцию некоторые растворы ГЭК способны уменьшать капиллярную утечку. Капиллярная утечка характеризуется повышенным проникновением жидкости из сосудистого русла во внесосудистое пространство и может возникать при шоке, ишемии и последующей реперфузии, токсемии, ожогах, замедлении кровотока, травме, сепсисе. Согласно данным большинства авторов наиболее выраженной способностью влиять на капиллярную утечку обладает ГЭК 130/0,4 (7).

K. Yuruk и соавт. подчеркнули, что, несмотря на то, что микроциркуляция долгое время являлась предметом изучения фундаментальных наук, новые диагностические технологии позволяют более детально исследовать изменения микроциркуляторного русла на фоне терапии растворами ГЭК и подробно изучить механизм клинических эффектов ГЭК.


Влияние ГЭК на гемостаз

С начала использования растворов ГЭК с длительным периодом деградации в клинической практике исследователи неоднократно отмечали развитие приобретенного синдрома Виллебранда (vWF) и снижение концентрации фактора VIII (4). Способность препаратов влиять на уровень vWF и концентрацию фактора VIII зависит от физико-химических свойств крахмалов и особенно выражена у медленно разрушающихся растворов ГЭК (4, 6). Тетракрахмалы, быстро распадающиеся в организме, в отличие от медленно распадающихся ГЭК, оказывают незначительное влияние на гемостаз (4). Интересно, что у пациентов с первой группой крови при использовании ГЭК могут развиться более выраженные нарушения коагуляции вследствие исходного низкого уровня vWF (4).

Особенности физико-химических свойств ГЭК влияют не только на плазменные факторы свертывания, но и способствуют угнетению функции тромбоцитов. Так, ГЭК с коротким периодом деградации, в отличие от крахмалов с длительным периодом распада, не влияют на агрегацию тромбоцитов (4). В эксперименте in vitro была выявлена способность молекул ГЭК образовывать неспецифические связи с поверхностью тромбоцитов, что можно рассматривать как один из потенциальных механизмов угнетения функции тромбоцитов. ГЭК могут ингибировать активность тромбоцитов путем блокирования доступа лигандов к рецепторам поверхности тромбоцитов или путем неспецифической модификации структуры цитоплазматической мембраны (4).

Концентрация ГЭК в плазме (в г/л), показатель, характеризующий как количество циркулирующих молекул, так и их размер, определяет влияние препаратов на систему гемостаза (4, 6). Исследователи считают, что незначительное накопление ГЭК 130/0,4 в организме может являться причиной меньшего влияния тетракрахмала на гемостаз.

Препараты ГЭК способствуют нарушению тромбин - фибриногеновых взаимодействий и образования фибринового сгустка. Присутствие макромолекул ГЭК вызывает нарушение процесса полимеризации фибриновых мономеров (4). Молекулы ГЭК ингибируют активированную тромбином полимеризацию фибрина и активацию фактора XIII с последующим образованием перекрестных связей полимерных компонентов фибрина.

Гидроксиэтилкрахмалы могут ускорять процесс фибринолиза, путем вовлечения в тромб макромолекул ГЭК, или увеличивая активность активатора плазминогена (4).

Как молекулярный состав ГЭК, так и состав раствора, на базе которого приготовлен ГЭК, могут влиять на систему гемостаза (1, 4). Большинство растворов ГЭК приготовлены на основе физиологического раствора хлорида натрия или на базе адаптированных к составу плазмы, сбалансированных растворов (6% или 10%). Так гетакрахмалы на основе сбалансированного раствора, содержащего лактатный буфер, хлорид кальция и глюкозу, оказывают меньшее отрицательное влияние на коагуляцию in vivo по сравнению с теми же ГЭК, приготовленными на основе физиологического раствора (4).

S. Kozek - Langenecker и соавт. подчеркивают, что в настоящее время, препаратом, оказывающим минимальное нежелательное влияние на систему гемостаза, является тетракрахмал ГЭК 130/0,4.


Влияние ГЭК на почки

Механизм нарушения функции почек при использовании ГЭК заключается в повышении онкотического давления в капиллярах почечных клубочков, что препятствует полноценной клубочковой фильтрации (2). Данная ситуация развивается при внутривенном введении большого объема коллоидных препаратов пациенту, находящемуся в состоянии дегидратации, без назначения адекватного количества кристаллоидных растворов. Кроме того, повреждению почек может способствовать фильтрация ГЭК с низким молекулярным весом (< 50-60 кД), повышение вязкости первичной мочи и депонирование молекул ГЭК в просвете почечных канальцев. Описано повреждение почки по типу осмотического нефроза. Наиболее вероятным механизмом развития осмотического нефроза при введении ГЭК является резорбция и накопление молекул крахмала в эпителиальных клетках почечных канальцев (2). Однако многие исследователи отмечали отсутствие клинически значимых изменений функции почек при развитии осмотического нефроза после инфузии ГЭК. Учитывая возможность нарушения функции почек, необходимо строго соблюдать рекомендуемые производителями дозировки ГЭК и избегать превышения максимально допустимых суточных доз, а инфузию крахмалов следует сочетать с введением кристаллоидных растворов (2, 3). Для 10% ГЭК 200/0,5 максимальная суточная доза составляет 20 мл/кг, 6% ГЭК 200/0,5 - 33 мл/кг, а ГЭК 130/0,4 - 50 мл/кг. ГЭК противопоказано применять при анурии, не связанной с гиповолемией, так как почки являются единственным органом, участвующим в элиминации крахмалов.

Важно отметить, что результаты исследований, в которых изучали свойства "старых" ГЭК с высоким молекулярным весом и высокой степенью замещения, не могут быть применены к растворам ГЭК последнего поколения.

Дискуссия о возможном влиянии растворов ГЭК на функцию почек не закончена. Наличие фармакологических различий ГЭК, особенно таких, как скорость метаболизма и почечная экскреция, у ГЭК 130/0,4 в сравнении с ГЭК 200/0,5 и ГЭК предыдущих поколений позволяют сделать вывод, что тетракрахмалы оказывают наименьшее влияние на функцию почек (3). Сравнительные клинические исследования, посвященные оценке влияния ГЭК 130/0,4 и кристаллоидных растворов на функцию почек, не выявили каких либо различий между препаратами, следовательно, применение ГЭК 130/0,4 можно считать безопасным (2).


Заключение

В заключении следует отметить, что гидроксиэтилкрахмалы являются эффективными коллоидными препаратами и широко используются для коррекции волемического статуса. Однако существуют региональные различия в использовании ГЭК. Так в США в качестве волемических препаратов применяют только гетакрахмалы (ГЭК 450/0,7 или ГЭК 670/0,75), а ГЭК 200/0,5 используют только для проведения лейкафереза. В Японии применяют ГЭК 70/0,5 (Salinhes®, Kyorin Pharmaceutical Co., Tokyo), в то время как в Европе доступны различные препараты ГЭК (3).

Наиболее современными и безопасными препаратами ГЭК являются тетракрахмалы (1, 3, 6). Однако необходимо учитывать, что практически все экспериментальные и клинические исследования тетракрахмалов были проведены с использованием ГЭК 130/0,4/9:1. Повышение безопасности использования ГЭК130/0,4 было признано Европейскими регуляторными органами, а максимальная суточная доза возросла до 50 мл/кг, что является самой большой допустимой дозой среди всех растворов ГЭК (3).


Список литературы

1. Boldt J. Saline versus balanced hydroxyethyl starch: does it matter? // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - 9(3). - P. 189 - 197;

2. Jacob L., Heming N., Guidet B. Hydroxyethyl starch and renal dysfunction // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - 9(3). - P. 182 - 188;

3. Jungheinrich C. The starch family: are they all equal? Pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydroxyethyl starches // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - 9(3). - P. 152 - 163;

4. Kozek - Langenecker S.A., Scharbert G. Effects of hydroxyethyl starches on hemostasis // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - 9(3). - P. 173 - 181;

5. Sommermeyer K., Cech F., Schossow R. Differences in chemical structures between waxy maize- and potato starch-based hydroxyethyl starch volume therapeutics // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - 9(3). - P. 127 - 133;

6. Van der Linden Ph. Editorial: the hydroxyethyl starches story - more than 30 years of research in the field of volume replacement // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - 9(3). - P. 150 - 151;

7. Yuruk K., Almac E., Ince C. Hydroxyethyl starch solutions and their effect on the microcirculation and tissue oxygenation // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - 9(3). - P. 164 - 172.




Похожие статьи :