Журнал "Интенсивная Терапия" | Intensive Care Journal   |||   на главную | карта сайта | обратная связь   |||    
журнал Интесивная терапия - полнотекстовые статьи, обзоры, форум
О НАС |
ЖУРНАЛ |
ДЛЯ ВРАЧЕЙ |
АВТОРАМ |
ПАРТНЕРЫ |
|| №2 - 2006
|| Архив журнала
|| Рубрики и разделы
|| Подписка на журнал
|| Редколлегия
|| Контактная информация
|| Редакционная политика
|| Партнеры журнала
ПОИСК НА САЙТЕ ||
введите ключевое слово или фразу для поиска
Клиническая лекция, Zotter H, Кафедра неонатологии, Педиатрический факультет, Медицинский университет, г.Гратц, Austria
Клиническая лекция, Искусственная вентиляция легких (ИВЛ): основные режимы, регулируемые параметры, принципы мониторинга Аверин А.П.


Вопросы и предложения просьба присылать на адрес icj@mail.ru

||| N2 - 2006 г.

Профилактическое применение сурфактантов у новорожденных с экстремально низкой массой тела


А.В. Мостовой

ГУЗ Детская городская больница №1 Санкт-Петербурга,
Кафедра анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии ФПК и ПП СПбГПМА





Резюме

Введение: Раннее введение сурфактанта до появления признаков респираторного дистресс синдрома всегда является профилактическим, поскольку вероятность появления симптомов заболевания остается неизвестной. Сверхраннее введение сурфактанта "до первого вдоха" (имеется в виду до первого аппаратного вдоха) и раннее введение в течение первого часа жизни с последующим переводом на неинвазивную вентиляцию легких обладают рядом преимуществ перед отсроченным (терапевтическим) введением сурфактанта с продолжительной искусственной вентиляцией легких. Профилактическое введение сурфактанта у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела снижает риск развития ранних осложнений и летальность. Влияние стратегии респираторной терапии и времени введения сурфактанта на дальнейшее неврологическое развитие пациентов пока недостаточно изучены.

Цель исследования: Сравнение стратегий респираторной терапии при респираторном дистресс синдроме у недоношенных новорожденных: профилактическое введение сурфактанта до первого вдоха с последующим переводом на неинвазивную вентиляцию легких, раннее введение сурфактанта (в течение первого часа жизни) и отсроченное введение после развития симптомов РДС с продленной ИВЛ. Оценка первичного исхода заболевания (легочный и неврологический статус).

Результаты: По респираторным показателям отмечается значительная разница между группой A ("сурфактант до первого вдоха") и группами раннего профилактического (группа В) и отсроченного терапевтического (группа С) введения сурфактанта. К концу первых суток в ИВЛ и продленной оротрахеальной интубации нуждались 2 из 11 (18,2%) в группе A, что было значимо меньше по сравнению со второй группой B, где 7 из 8 (87,5%) нуждались в ИВЛ (p < 0,001). А в третьей группе C через 24 часа все дети требовали ИВЛ через эндотрахеальную трубку 17 из 17 (100%), что достоверно больше, чем в первой и второй группах (p < 0,001). Также в группе "сурфактант до первого вдоха" достоверно короче длительность общей респираторной поддержки (4,6 ± 0,99 суток) в сравнении со второй группой профилактического введения (13,4 ± 2,63 суток [p<0,01]) и третьей группой (18,8 ± 3,88 суток [p<0,01]). В группе A была меньше потребность в дополнительной оксигенотерапии (3,2 ± 0,87 суток) по сравнению с группой B, где длительность терапии кислородом составила 20,5 ± 5,16 суток (p<0,01), и с группой C, где длительность кислородотерапии составила 23,88 ± 4,38 суток (p<0,001). В группе детей, получивших "сурфактант до первого вдоха", достоверно реже встречались ВЖК I-II степени - 9% по сравнению с группами B - 100% (p<0,001) и C - 100% (p<0,001). ВЖК тяжелых степеней III-IV не было в группе A, но были в группах B и C соответственно 50% и 53% (p<0,01). В группе C - терапевтического введения куросурфа достоверно чаще встречались случаи развития перивентрикулярной лейкомаляции 65% (p<0,01), чем в группах профилактического введения сурфактанта - группе A - 45%, группе B - 38%. В результате выделилась группа пациентов, получивших куросурф "до первого вдоха", где отмечалось снижение длительности пребывания в отделении реанимации. Так, в группе A длительность пребывания в отделении реанимации составила 12,1 ± 2,5 суток по сравнению с группами B и C, 20,5 ± 5,0 и 26,6 ± 4,7 суток соответственно (p<0,05). Также в группе A не было летальных исходов или случаев бронхолегочной дисплазии (БЛД). В группе B раннего введения сурфактанта БЛД диагностирована в 37,5% случаев (p<0,05), летальность составила 50% (p<0,05). В группе C терапевтического введения БЛД диагностирована в 41,2% случаев (p<0,05), летальность составила 35% (p<0,05). При расчете количества доз сурфактанта, израсходованных на лечение одного пациента, было выявлено, что при отсроченном введении сурфактанта требуется почти в два раза больше доз препарата, чем при профилактическом введении "до первого вдоха". Группа A - 1,36±0,2 дозы на пациента; группа B - 2,88±0,5 дозы на пациента (p<0,01); группа C - 2,24±0,3 дозы на пациента (p<0,05). Не было выявлено достоверных различий в группах исследуемых больных по частоте развития ретинопатий недоношенных, некротических энтероколитов, апноэ недоношенных, функционирующего артериального протока.

Заключение: Профилактическое введение куросурфа в максимально раннее время от рождения "до первого вдоха" с последующим началом неинвазивной вентиляции легких по сравнению с ранним профилактическим и отсроченным терапевтическим введением и традиционной вентиляцией легких снижает частоту развития БЛД и летальность. Данная стратегия респираторной терапии снижает частоту развития внутрижелудочковых кровоизлияний в постнатальный период у недоношенных новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении с риском развития РДС. Метод раннего профилактического введения куросурфа требует меньших материальных затрат на курс лечения одного больного, следовательно, является экономически выгодным, по сравнению с отсроченным введением сурфактанта.

Ключевые слова: Респираторный дистресс синдром, куросурф, сурфактант, неинвазивная искусственная вентиляция легких, внутрижелудочковые кровоизлияния, недоношенные дети.


Аббревиатуры:

A/C - вспомогательная триггерная вентиляция легких
CPAP - continuous positive airway pressure - постоянное положительное давление в дыхательных путях
FiO2 - фракция вдыхаемого кислорода
IMV - перемежающаяся принудительная вентиляция
MAP - среднее давление в дыхательных путях
SIMV - синхронизированная перемежающаяся принудительная вентиляция
SpO2 - сатурация кислорода, измеряемого транскутанным способом
БЛД - бронхолегочная дисплазия
ВЖК - внутрижелудочковые кровоизлияния
ВСГШ - вентрикуло-субгалеальное шунтирование
ИВЛ - искусственная вентиляция легких
ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция
ПОТИ - продленная оротрахеальная интубация
РДС - респираторный дистресс синдром
ХЗЛ - хроническое заболевание легких
ЭНМТ - экстремально низкая масса тела


Введение

  Респираторный дистресс синдром является основной причиной смертности и инвалидности среди недоношенных новорожденных [4]. Многочисленные публикации указывают на снижение летальности при использовании заместительной терапии экзогенным сурфактантом у новорожденных, требующих искусственной вентиляции легких [3]. В основном, исследуется качественный состав препаратов сурфактанта, оптимальная доза, частота и время введения. Новорожденные с экстремально низкой массой тела развивают респираторный дистресс синдром практически в 90% случаев (Рис. 1) и примерно такое же количество недоношенных нуждается в проведении искусственной вентиляции легких (Рис. 2). Для детей, имеющих высокий риск развития респираторного дистресс синдрома, рекомендуют профилактическое введение сурфактанта (до развития признаков РДС) [3, 21] или раннее введение (в течение первых 2 часов жизни) [20]. Именно эта стратегия респираторной терапии позволяет значительно улучшить выживаемость при ИВЛ, а также снизить случаи развития бронхолегочной дисплазии и хронических болезней легких [18, 19, 20, 21, 25]. В ранних работах по применению сурфактанта большое внимание уделялось эндотрахеальной интубации, введению сурфактанта, стабилизации состояния и механической ИВЛ с положительным давлением в конце выдоха. Впоследствии снижались параметры ИВЛ и ребенок экстубировался.

Рисунки 1, 2
Рисунок 1. Данные базы Вермонт-Оксфорд, демонстрирующие частоту развития респираторного дистресс синдрома у различных весовых групп недоношенных новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела.

частота развития респираторного дистресс синдрома у различных весовых групп недоношенных новорожденных

[ Показать рисунок в полный размер в другом окне ]
Рисунок 2. Данные базы Вермонт-Оксфорд, демонстрирующие частоту применения искусственной вентиляции легких при РДС у недоношенных новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

частота применения искусственной вентиляции легких при РДС у недоношенных новорожденных

[ Показать рисунок в полный размер в другом окне ]


  На сегодняшний день известно, что сама искусственная вентиляция легких может приводить к повреждению легочной ткани и потенцировать развитие бронхолегочной дисплазии [14]. Исследования, выполненные на животных (обезьянах, белых новозеландских кроликах), демонстрируют, что повреждение легочной ткани наступает уже через несколько минут после начала ИВЛ [1]. На представленных микрофотографиях видно, что непродолжительная ИВЛ мешком Амбу (Рис. 3, b) вызывает повреждение альвеолярной стенки, пропотевание белков в просвет альвеол, и формирование гиалиновых мембран, которые, в свою очередь, препятствуют нормальному газообмену. И, напротив, бережная респираторная терапия с первоначальным введением натурального сурфактанта и нежной ИВЛ не приводит к развитию тяжелых повреждений альвеолярной ткани (Рис. 3, а). Недавнее клиническое исследование, изучающее распространенность хронической заболеваемости легких (ХЗЛ), проявляющейся в потребности в дополнительном кислороде к 36 неделе постконцептуального развития, показало, что основным фактором, способствующим развитию ХЗЛ у новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) является инициация ИВЛ [22]. Несмотря на применение заместительной терапии сурфактантом, бронхолегочная дисплазия и хронические заболевания легких являются одними из основных осложнений при лечении респираторного дистресс синдрома у недоношенных, обусловленного первичным дефицитом сурфактанта [18, 25].

Рисунки 3 а, б
микрофотография легких недоношенных ягнят после применения сверхраннего введения куросурфа микрофотография легких недоношенного ягненка после ИВЛ

Рисунок 3. а - микрофотография легких недоношенных ягнят после применения сверхраннего введения куросурфа и последующей ИВЛ в течение 4 часов.

б - микрофотография легких недоношенного ягненка после ИВЛ саморасправляющимся мешком в течение 5 минут и дыхательным объемом 20 мл/кг с последующей терапией куросурфом. После введения сурфактанта ИВЛ также продолжалась 4 часа.

  Еще одним достаточно грозным осложнением традиционной ИВЛ и заместительной терапии сурфактантом у маловесных новорожденных являются внутричерепные кровоизлияния, приводящие к инвалидности в этой группе больных. В ранних работах и систематических обзорах статей имелись указания на увеличение риска развития внутрижелудочковых кровоизлияний у детей с низкой массой тела [13]. В более поздних метанализах научных статей по применению различных видов сурфактанта было продемонстрировано отсутствие разницы в развитии тяжелых степеней ВЖК [14]. Более того, ряд авторов указывают на снижение риска развития и тяжести ВЖК при профилактическом введении сурфактанта с последующим применением постоянного расправляющего давления при высокочастотной осцилляторной ИВЛ [12] и традиционной ИВЛ [21].
  Раннее применение постоянного расправляющего давления (CDP - continuous distending pressure - постоянное расправляющее давление) позволяет избежать традиционной искусственной вентиляции легких, а также продленной интубации трахеи [7,9] и эффективно лечить респираторный дистресс синдром у недоношенных новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела [5, 20]. Термин "постоянное расправляющее давление" может употребляться для различных методов респираторной терапии: высокочастотной осцилляторной ИВЛ, традиционной ИВЛ, неинвазивной ИВЛ. При неинвазивной ИВЛ различают следующие основные режимы: неинвазивная вентиляция с перемежающимся положительным давлением (NIPPV - noninvasive intermittent positive pressure ventilation), синхронизированная неинвазивная вентиляция с перемежающимся положительным давлением (SIPAP - synchronized intermittent positive airway pressure), триггерная неинвазивная ИВЛ (trPAP - triggered positive airway pressure). Некоторые исследования продемонстрировали эффективность NIPPV и SIPAP по сравнению с традиционными формами СРАР (СРАР - continuous positive airway pressure - постоянное положительное давление в дыхательных путях) при ранней экстубации недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела [2, 12], а также для предотвращения эпизодов апноэ у маловесных детей [13].
  Назначение раннего СРАР для новорожденных с РДС является эффективной альтернативой традиционной ИВЛ примерно в 30% случаев [10], но если вместе с назальным СРАР применяется всего одна доза сурфактанта, то такая стратегия позволяет снизить количество новорожденных с ЭНМТ требующих ИВЛ с 85% до 40% [23]. Кроме того, стратегия раннего введения куросурфа с последующим СРАР приводит к снижению летальных исходов и, в целом, снижает стоимость неонатального обеспечения; таким образом, приводит к выраженному экономическому эффекту [8].
  На сегодняшний день недостаточно изученным является неврологический исход у недоношенных новорожденных на фоне применения методов раннего профилактического введения натуральных сурфактантов (до первого механического вдоха), а также методов неинвазивной вентиляции. В перспективе важно уделять большое внимание катамнезу у этих больных, отдаленным неврологическим результатам.

Материалы и методы

  Исследование выполнено на базе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных Детской Городской Больницы №1 Санкт-Петербурга в период с 1 октября 2004 по 1 мая 2005 года. Дети, рожденные в четырех родильных домах города, случайным образом были разделены на группы, и поступали в стационар для лечения в течение первых суток жизни. За данный период времени в отделение поступило 48 недоношенных новорожденных с диагнозом РДС. Критериями включения в пилотное исследование были: масса тела от 500 до 1500 граммов, срок гестации от 26-6 - 31+6 недель, показания для интубации трахеи в родильном зале и начала ИВЛ (цианоз, отсутствие или неадекватное для нормального газообмена дыхание, втяжение уступчивых мест грудной клетки, аускультативно крепитирующие хрипы). Кроме того, отдельное внимание уделялось возможности поступления в стационар в течение первых суток жизни, а также подписанное информированное согласие родителей для участия в исследовании. Критериями исключения были тяжелая асфиксия при рождении (оценка по шкале Апгар на 5 минуте менее 3 баллов), наличие длительного безводного промежутка (более 7 суток), возраст при поступлении в стационар более 48 часов, врожденные пороки развития и подтвержденные хромосомные аномалии.
  Для заместительной терапии применялся натуральный сурфактант - Poractant Alfa (Curosurf - Куросурф; Chiesi Farmaceutici, Parma, Italy), разрешенный для применения в неонатальной практике в Российской Федерации. Для проведения традиционной искусственной вентиляции легких применялись аппараты, Bird VIP (VIASYS Healthcare inc., CA, USA). Для проведения неинвазивной ИВЛ использовался аппарат Infant Flow Advance (EME, VIASYS Healthcare inc., CA, USA) SIPAP или аппарат Bear Cub 750 vs (VIASYS Healthcare inc., CA, USA) в комбинации с канюлями Argyle prong CPAP (Sherwood Medical, St Louis, MO) в режиме NIPPV. Для ВЧО ИВЛ использовался аппарат Sensor Medics 3100A (VIASYS Healthcare inc., CA, USA). Увлажнение кислородно-воздушной смеси осуществляли с помощью увлажнителя Fisher&Paykel MR730. Мониторинг витальных функций (ЧСС, АД, SpO2) проводили на прикроватных мониторах Spacelabs (Spacelabs Medical Inc., Redmond, WA,USA).

Протокол исследования

  Пациенты были разделены на две основные группы по срокам введения сурфактанта - группа профилактического введения и группа терапевтического введения. Профилактическим считалось введение сурфактанта в течение первого часа жизни, до проявления явных клинических симптомов РДС. В первую группу вошли 19 новорожденных, получивших сурфактант в возрасте первого часа жизни. Доза вводимого препарата составляла от 100 до 200 мг/кг во всех группах исследуемых больных, в среднем 135,6 мг/кг. Группа "профилактического введения" была разделена на две подгруппы по принципу времени введения куросурфа - введение сурфактанта "до первого вдоха" и отсроченное профилактического введение. Введение сурфактанта до первого вдоха подразумевает инстилляцию препарата до первого искусственного вдоха мешком или аппаратом ИВЛ, следовательно, не исключено, что ребенок может сделать попытку самостоятельного вдоха сразу после рождения. Подгруппу А ("сурфактант до первого вдоха") составили 11 новорожденных детей. В подгруппе В были новорожденные в количестве 8 человек, получившие сурфактант в возрасте от 20 до 60 минут жизни. В этой группе куросурф вводился в соответствии с инструкцией, после стабилизации состояния ребенка и перевода в палату интенсивной терапии.
  Терапевтическим или отсроченным было введение сурфактанта в возрасте от 1 часа до 12 часов жизни. Во вторую основную группу С вошли новорожденные дети в количестве 17 человек, которым сурфактант вводился с лечебной целью. Средний возраст получения первой дозы составил 3,4 часа.
  Третью группу составили 10 новорожденных, не получавшие заместительную терапию сурфактантом вообще или получившие количество доз куросурфа, недостаточное для достижения эффекта. Впоследствии вся группа была исключена из исследования. Результаты и исходы в этой группе не оценивались.
  Количество используемых доз сурфактанта в течение всего лечения было неограниченным у новорожденных, включенных в исследование, и зависело от клинической картины заболевания и параметров ИВЛ, необходимых для адекватного газообмена. Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Таблица 1
Характеристика пациентов, включенных в исследование

  Группа А Группа В Группа С
Всего n = 11 n = 8 n = 17
Масса тела     1182 ± 74         1177 ± 97         1037 ± 71    
Срок гестации 28,9 ± 0,6 29,1 ± 0,7 27, 2 ± 1,5
Апгар 1 4,3 ± 0,88 4,1 ± 0,48 5,2 ± 0,3
Апгар 5 5,4 ± 0,31 5,4 ± 0,38 6,3 ± 0,28*
Мальчики 6 (55%) 5 (62%) 9 (53%)
* P < 0,05

  Из данных таблицы 1 следует, что представленные группы новорожденных детей полностью отвечали критериям включения в исследование, а также были достаточно однородны. Была найдена достоверная разница лишь в оценке по шкале Апгар на 5 минуте в группе детей, получивших сурфактант с лечебной целью. Причем оценка на 5 минуте по шкале Апгар в этой группе была достоверно выше, чем в группах профилактического введения сурфактанта (p < 0,05).

Этап родильного дома.

  Новорожденные, отвечающие критериям включения, интубировались в родильном зале. В зависимости от задач, поставленных в работе, одни получали первую дозу куросурфа сразу в родильном зале, после чего начиналась ИВЛ саморасправляющимся мешком и комнатным воздухом (FiO2 = 0,21). Другие переводились в палату интенсивной терапии, где продолжалась респираторная терапия с FiO2, подбираемым по потребностям ребенка. Дети в группе отсроченного введения куросурфа либо получали препарат в родильном доме в течение первого часа жизни (группа отсроченного профилактического введения), либо получали его позже, после госпитализации в стационар, что считалось терапевтическим введением. Целью респираторной терапии было поддержание сатурации кислорода, измеряемой транскутанно (SpO2), в пределах от 88 до 94%. Новорожденные находились на вспомогательной ИВЛ до момента перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

Этап стационара.

  После поступления в стационар больным определялись газы крови, проводилось рентгенографическое исследование легких. В зависимости от полученных данных проводилась коррекция параметров ИВЛ, и решался вопрос об экстубации. Для традиционной ИВЛ использовались следующие режимы - IMV для принудительной ИВЛ, а режимы SIMV и Assist Control для проведения вспомогательной ИВЛ. Если на аппаратном дыхании новорожденному требовалось поддержание среднего давления в дыхательных путях 6 см вод.ст. и менее, FiO2 было 0,3 и менее, больной переводился на неинвазивную ИВЛ с начальными параметрами: МАР = 5 см вод.ст., FiO2 = 0,3 (регулировалось в дальнейшем для поддержания SpO2 = 88 - 94%), частота вспомогательных дыхательных циклов 15-20 в минуту. В течение ИВЛ лабораторно поддерживались следующие параметры: PH > 7,25; PaCO2 = 35-55 мм рт.ст.; PaO2 = 50-80 мм рт.ст.; HCO3- = 20-25 ммоль. После достижения следующих параметров неинвазивной ИВЛ: МАР не более 3 см вод.ст., FiO2 < 0,3 и стабильного состояния в течение 6-12 часов, больного переводили на самостоятельное дыхание. Для дополнительной кислородотерапии применялись назальные канюли "усы" или кислородная воронка. Дополнительный кислород отменяли, если новорожденный поддерживал стабильную SpO2 более 90% и требовал FiO2 < 0,25 в течение 6 часов и более. Традиционная ИВЛ считалась неэффективной, если больной требовал поддержание МАР > 8 см вод.ст. и FiO2 > 0,8. В этих случаях новорожденные переводились на высокочастотную осцилляторную ИВЛ и вентилировались до стабилизации состояния, после чего переводились обратно на традиционную ИВЛ.
  Всем новорожденным с момента поступления в стационар, при условии стабильных показателей центральной гемодинамики, назначалось парентеральное питание в полном объеме (аминокислоты, жировые эмульсии, глюкоза). По мере стабилизации состояния начиналось энтеральное питание. Детям вводились полуэлементные, адаптированные для недоношенных, молочные смеси. В дальнейшем переводили на грудное молоко. Все дети выхаживались в условиях инкубатора в течение первых 2 недель жизни. Для поддержания адекватного артериального давления, в случае необходимости, применялись инотропные препараты (дофамин, адреналин), минералокортикоидные гормоны (гидрокортизон, солукортеф). Корригировались метаболические нарушения, гипопротеинемия, анемия.

Результаты

  В ходе пилотного исследования оценивались первичные результаты - респираторный статус больных и наличие неврологических нарушений (ВЖК любой степени). К моменту выписки из стационара оценивались вторичные результаты - длительность госпитализации, исход заболевания, наличие осложнений, неврологический статус.
  При оценке респираторного статуса определялось количество детей в группе, нуждающихся в ИВЛ к моменту 12 и 24 часов жизни, общая продолжительность ПОТИ и ИВЛ, продолжительность общей респираторной поддержки и кислородотерапии. В таблице 2 представлены данные респираторного статуса в группах исследуемых больных.

Таблица 2
Респираторный статус новорожденных в исследовании

  Группа А
n = 11
Группа В
n = 8
Группа С
n = 17
Потребность в ИВЛ – до 12 часов жизни     7 (63,6%)         8 (100%)*         17(100%)**    
Потребность в ИВЛ – до 24 часов жизни 2 (18,2%) 7 (87,5%)*** 17(100%)***
Общая продолжительность ИВЛ и ПОТИ, часы 14,2 ± 5,1 163,6 ± 35,6*** 303,8 ± 52,4***
Длительность респираторной поддержки, сутки 4,6 ± 0,99 13,38 ± 2,63** 18,82 ± 3,88**
Длительность терапии О2, сутки 3,2 ± 0,87 20,5 ± 5,16** 23,88 ± 4,38***

* р < 0,05 ** р < 0,01 *** р < 0,001

  Из таблицы 2 видно, что в группе А "сурфактанта до первого вдоха" в искусственной вентиляции легких в возрасте 12 часов жизни нуждались 7 из 11 человек, что достоверно меньше, чем в группах, где сурфактант вводился отсрочено. В группе В и С в возрасте 12 часов жизни не был экстубирован ни один пациент. К концу первых суток жизни в группах профилактического введения сурфактанта количество экстубированных пациентов было достоверно больше, чем в группе терапевтического ведения, где все новорожденные находились на продленной оротрахеальной интубации (ПОТИ) и ИВЛ. Причем, в группе А экстубированных пациентов было достоверно больше, чем в группе отсроченного профилактического введения. В группе А на ПОТИ и ИВЛ к 24 часам жизни оставались 2 из 11 пациентов, что составило 18,2% от общего числа группы. В группе В 7 из 8 пациентов требовали ИВЛ, что составило 87,5% от общего числа группы. В группе С все 17 пациентов из 17 оставались на ПОТИ и ИВЛ. Общая продолжительность ПОТИ в группе А составила всего 14,2 ± 5,1 часов, что достоверно меньше, чем в двух остальных группах В - 163,6 ± 35,6 часа (р < 0,001) и С - 303,8 ± 52,4 часа (р < 0,001) соответственно. Общая респираторная поддержка включала в себя ИВЛ, неинвазивную ИВЛ, кислородотерапию через назальные канюли или кислородную маску до момента самостоятельного дыхания комнатным воздухом. В группе А длительность респираторной поддержки составляла 4,6 ± 0,99 суток, что было достоверно меньше чем в группе В - 13,38 ± 2,63 суток (p < 0,01) и в группе С - 18,82 ± 3,88 суток (p < 0,01). Также в группе "сурфактанта до первого вдоха" дети в меньшей степени нуждались в продолжительной дотации дополнительного кислорода, вне зависимости от способа его получения (через аппарат ИВЛ, назальный СРАР, кислородные канюли или кислородную воронку). В группе А длительность кислородотерапии была 3,2 ± 0,87 суток, что достоверно меньше чем в группах В - 20,5 ± 5,16 суток (p < 0,01) и группе С - 23,88 ± 4,38 суток (p < 0,001).
  При оценке неврологического статуса у новорожденных особое внимание уделялось наличию внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) любой степени, наличию тяжелых степеней ВЖК (III - IV), перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ) и тяжелых форм ПВЛ с формированием кистозных изменений в головном мозге, необходимости проведения операции вентрикуло-субгалеального шунтирования (ВСГШ) при окклюзионных формах гидроцефалии. В таблице 3 представлены данные неврологического статуса пациентов в трех группах.

Таблица 3
Неврологический статус у пациентов

  Группа А
n = 11
Группа В
n = 8
Группа С
n = 17
ВЖК I - II     1 (9%)         8 (100%)***         17 (100%)***    
ВЖК III - IV 0 4 (50%)** 9 (53%)**
ПВЛ с обратным развитием 5 (45%) 3 (38%) 11(65%)**
ПВЛ с деструкцией 1 (9%) 4 (50%)* 4 (24%)
Гидроцефалия и/или ВСГШ 1 (9%) 2 (25%) 5 (30%)

* р < 0,05 ** р < 0,01 *** р < 0,001

  Данные таблицы 3 демонстрируют, что в группе А внутрижелудочковое кровоизлияние II степени было у одного пациента, что составило 9% от общего количества пациентов в группе. Причем, ВЖК произошло антенатально, и сформированные сгустки крови в желудочках мозга диагностировались при ультразвуковом исследовании уже через 4 часа после рождения. Постнатального увеличения степени кровоизлияния не было, но у больного в дальнейшем сформировалась окклюзия Сильвиевого водопровода, что потребовало проведения операции ВСГШ. Причиной окклюзии был доказанный при помощи бактериологического обследования инфекционный процесс с развитием менингоэнцефалита. В двух других группах ВЖК были диагностированы в 100% случаев в обеих группах. Практически в равной степени в обеих группах встречались ВЖК тяжелых степеней. В группе В у 4 из 8 пациентов (50%) и в группе С у 9 из 17 пациентов, что составило 53% от числа всей группы (p < 0,01). Случаев развития ПВЛ в группах профилактического введения сурфактанта было достоверно меньше, чем в группе терапевтического. В группе А - 45%, в группе В - 38%, по сравнению группой С, где ПВЛ встречалось в 65% случаев (p < 0,01). Не было найдено достоверной разницы в частоте развития окклюзионной гидроцефалии с последующей операцией ВСГШ.
  В группах исследуемых новорожденных оценивались также развитие осложнений респираторной терапии и течения неонатального периода в зависимости от выбранной стратегии лечения. В таблице 4 приведены данные по основным осложнениям респираторной терапии и неонатального периода недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела.

Таблица 4
Осложнения респираторной терапии и течения неонатального периода у детей с низкой и экстремально низкой массой тела

  Группа А
n = 11
Группа В
n = 8
Группа С
n = 17
РПН I     4 (36%)         2 (50%)         2 (16%)    
РПН II 0 0 3 (25%)
РПН III - IV 0 0 0
ОАП (всего) 2 (18%) 5 (62%) 10 (59%)
ОАП + хирургия 0 0 4 (24%)
ОАП + индометацин 2 (18%) 4 (50%) 4 (24%)
НЭК 0 2 (25%) 3 (18%)
Апноэ 6 (55%) 5 (62,5%) 12 (70,6%)


  Несмотря на разницу в абсолютных значениях в таблице 4, в трех группах новорожденных не было найдено достоверно значимой разницы в развитии ретинопатии недоношенных любой степени. В группах профилактического введения куросурфа не было новорожденных с ретинопатией II и больших степеней, а в группе С ретинопатия II степени была диагностирована у 3 из 11 выживших к 21 дню больных, что составило 25%. Открытый артериальный проток был диагностирован во всех трех группах, причем в группе "сурфактанта до первого вдоха" ОАП встречался реже, чем в группе отсроченного введения сурфактанта - 18% по сравнению с 62% и 59% соответственно. В группе А не было некротического энтероколита, требующего хирургического вмешательства. Потребовали оперативного лечения при этой патологии 25% и 18% недоношенных в группах В и С соответственно. Не выявлено достоверно значимой разницы среди детей, требовавших назначения кофеина с целью лечения апноэ недоношенных. Чаще наблюдались апноэ центрального генеза, что объясняется незрелостью центральной нервной системы у маловесных и недоношенных детей.
  Вторичные результаты оценивались на момент выписки из стационара. Диагноз бронхолегочная дисплазия ставился пациентам, нуждавшимся в дополнительном кислороде более 40% к 28 дню жизни, или получившим один и более курсов гормонотерапии в связи с изменениями на рентгенограмме до 28 дня жизни. В таблице 5 продемонстрированы основные исходы заболевания, а также расчет в потребности препарата на курс лечения одного больного, а также усредненные данные.

Таблица 5
Исходы заболевания

  Группа А
n = 11
Группа В
n = 8
Группа С
n = 17
Количество доз куросурфа / 1 пациент     1,36 ± 0,2         2,88 ± 0,5**         2,24 ± 0,3*    
БЛД 0 3 (37,5%)* 7 (41,2%)*
Летальный исход 0 4 (50%)* 6 (35%)*

* р < 0,05 ** р < 0,01 *** р < 0,001

  Таким образом, из таблицы 5 следует, что в ходе лечения в группе А не было выявлено ни одного случая развития бронхолегочной дисплазии (БЛД), а также летального исхода. В группах отсроченного введения сурфактанта было больше тяжелых осложнений респираторной терапии - БЛД и летальных исходов. В группе В бронхолегочная дисплазия была у 3 из 8 пациентов (p < 0,05) и 4 из 8 умерли, что составило 50% от всей подгруппы (p < 0,05). В группе терапевтического введения куросурфа БЛД встречалась также значимо чаще по сравнению с группой А, у 7 пациентов из 17, что составило 41% от всей группы (p < 0,05). Умерло 6 детей из 17, летальность в этой группе составила 35% (p < 0,05). Причем на курс лечения потребовалось значимо меньше куросурфа для достижения результата при пересчете количества доз на одного пациента в группе А - 1,36 ± 0,2 доз на одного пациента, чем в группах отсроченного введения В и С - 2,88 ± 0,5 доз/пациент (p < 0,01) и 2,24 ± 0,3 доз/пациент (p < 0,05) соответственно.

Обсуждение результатов

  Данное пилотное исследование продемонстрировало неоспоримые преимущества профилактического введения куросурфа у недоношенных новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела по сравнению с отсроченным терапевтическим введением. Результаты нашего исследования подтверждают тот факт, что раннее введение сурфактанта с последующим переводом на назальный СРАР позволяет в ряде случаев избежать механической ИВЛ, уменьшить число больных с БЛД, а также летальность в этой группе. В данном исследовании вместо традиционной формы назального СРАР нами применялась неинвазивная ИВЛ, что позволяло проводить экстубацию у некоторых больных раньше. Наблюдается прямая зависимость частоты осложнений, в том числе и неврологических, от длительности механической ИВЛ.
  Несомненно, что время введения сурфактанта может значительно повлиять на течение заболевания и прогноз у недоношенного ребенка. Еще в 1984 году A.Jobe [6] в своих работах показал, что более равномерное распределение сурфактанта происходит в еще не вентилируемых искусственно легких, т.е. в случае, когда препарат вводится до первого механического вдоха. Незамедлительное болюсное введение в сравнении со стандартным (после начала вентиляции) профилактическим введением сурфактанта снижает смертность и инвалидность новорожденных (Kendig J.W. et al., 1998) [11]. В другом мета-анализе авторы указыва ют, что преимущества профилактического введения сурфактанта перед селективным введением заключаются лишь в снижении потребности в механической ИВЛ и улучшении утилизации экзогенного сурфактанта [21].
  Данное исследование позволяет оценить влияние профилактического введения сурфактанта и неинвазивной ИВЛ на неврологический исход у пациентов. Кроме того, достоверно значимые различия в исходах были продемонстрированы при отсроченном, профилактическом введении куросурфа у недоношенных новорожденных. Нерешенными остаются ряд вопросов: во-первых, настолько ли велика разница в неврологическом исходе у новорожденных, получивших профилактическую дозу сурфактанта до первого вдоха и после начала ИВЛ? Во-вторых, насколько повлияет замена традиционной ИВЛ на неинвазивную ИВЛ на отдаленные результаты у недоношенных пациентов с низкой и экстремально низкой массой тела? Поэтому, целью основного исследования будет сравнение двух методов профилактического введения сурфактанта и раннего перевода на неинвазивную ИВЛ. Можно предположить, что раннее введение сурфактанта, до начала механической ИВЛ, позволит значительно снизить потребность в продленной интубации трахеи, а также в ИВЛ, и, как следствие, снизить тяжесть неврологических осложнений.
  Для более достоверной оценки применяемого метода необходимо включение в исследование большего количества пациентов. По предварительным результатам продолжающегося второго этапа - сравнения только двух групп профилактического применения сурфактанта - было обнаружено, что сверхраннее введение не является панацеей для недоношенных новорожденных с ЭНМТ. Мы столкнулись с проблемой развития так называемой "Новой формы БЛД", где минимально жесткие параметры ИВЛ, отсутствие высоких концентраций вдыхаемого кислорода (чаще не более 25-30%) не могут быть инициаторами развития хронических легочных патологий. Иногда недоношенные дети с ЭНМТ даже без респираторной поддержки в возрасте трех-четырех недель постнатальной жизни развивали состояния, близкие к БЛД, и требовали назначения стероидной терапии [26].

Рисунки 4, 5
Клинический пример №1

Рисунок 4. Клинический пример №1. Больной Г, 850 граммов при рождении, 26/27 недель гестации. Формирование гиалиновых мембран на фоне повреждения альвеолярной стенки.
Клинический пример №2

Рисунок 5. Клинический пример №2. Больной Б., 525 граммов, 25/26 недель гестации. Отсутствие гиалиновых мембран на фоне профилактического применения куросурфа "до первого вдоха" и неинвазивной ИВЛ.

  Но, несмотря на появление случаев БЛД на момент выписки в группе "сурфактанта до первого вдоха", все же остаются неоспоримые преимущества выше описанного метода. Для примера предлагается рассмотреть два клинических случая, закончившиеся летальным исходом в обеих группах профилактического применения сурфактантов. В клиническом примере №1 (Рис.4) представлен результат лечения больного с поздним терапевтическим введением сурфактанта. Ребенок Г., 26/27 недель гестации родился с массой тела 850 граммов. Куросурф был введен после начала ИВЛ в возрасте 2,5 часов жизни. Ребенок потребовал высоких концентраций вдыхаемого кислорода и жестких параметров ИВЛ. Уже к концу вторых суток жизни по данным УЗИ головного мозга определялась вентрикулодилатация, а в последствие развитие ВЖК тяжелых степеней. Смерть наступила на 8 сутки жизни на фоне развития тяжелой дыхательной сердечно-сосудистой недостаточности. На аутопсии было обнаружено ВЖК III-IV степени, выраженные гиалиновые мембраны, выстилающие поверхность альвеол (обозначены стрелками). В клиническом примере №2 (Рис.5) представлена микрофотография легких ребенка Б., родившегося на сроке гестации 25/26 недель с массой тела 525 граммов. В родильном зале вводился куросурф до первого аппаратного вдоха, ребенок был переведен в плату интенсивной терапии, где была начата ИВЛ с умеренными параметрами, уровень вдыхаемого кислорода не превышал 35%. На вторые сутки больной переведен на неинвазивную ИВЛ аппаратом Infant Flow Advance с поддержкой давлением. На восьмые сутки жизни наблюдалось ухудшение, нарастание дыхательной и сердечнососудистой недостаточности. Определялись изменения в клиническом анализе крови - тромбоцитопения, резкий сдвиг лейкоцитарной формулы влево, лейкопения. Смерть наступила на 11 сутки жизни на фоне инфекционно-токсического шока. При патолого-анатомическом исследовании не было обнаружено кровоизлияний в области желудочков мозга, отмечались признаки ишемического повреждения вещества мозга (неинтенсивные ПВЛ). В просвете альвеол наблюдается большое скопление воспалительных клеток, но признаков формирования гиалиновых мембран, как следствия повреждения альвеолярной стенки, нет.

Заключение

  Профилактическое введение Куросурфа в максимально раннее время от рождения "до первого вдоха" с последующим началом неинвазивной вентиляции легких по сравнению с ранним и отсроченным введением и традиционной вентиляцией легких снижает частоту развития БЛД и летальность. Данная стратегия респираторной терапии снижает частоту развития внутрижелудочковых кровоизлияний любой степени в постнатальный период у недоношенных новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении с риском развития РДС. Метод раннего профилактического введения куросурфа требует меньших материальных затрат на курс лечения одного больного, следовательно, является экономически выгодным, по сравнению с отсроченным введением сурфактанта.



Список литературы
1. Bohlin K., Bouhafs RK., et al. Spontaneous breathing or mechanical ventilation alters compliance and tissue association of exogenous surfactant in preterm newborns rabbits. Pediatr. Res., 2005May ; 57 (5 Pt 1): 624-630.

2. Davis PG, Lemyre B, De Paoli AG. Nasal intermittent positive pressure ventilation versus nasal continuous positive airway pressure for preterm neonates after extubation. The Cochrane Library, Issue 1. Oxford: Update Software, 2002

3. Gortner L, Wauer RR, Hammer H, Stock GJ, Heitmann F, Reiter HL et al. Early versus late surfactant treatment in preterm infants of 27 to 32 weeks' gestational age: a multicenter controlled clinical trial. Pediatrics 1998;102:1153-60.

4. Greenough A, Milner AD, Dimitriou G. Synchronized mechanical ventilation for respiratory support in newborn infants (Cochrane Review). The Cochrane Library 2002;1:Update Software, Oxford.

5. Ho J.J., Subramaniam P, Henderson-Smart DJ. Continuous distending pressure for respiratory distress syndrome in preterm infants (Cochrane Review). The Cochrane Library 2002;1:Update Software, Oxford.

6. Jobe A., Ikegami M., et al. Surfactant and pulmonary blood flow distributions following treatment of premature lambs with natural surfactant. J Clin. Invest. 1984 Mar; 73(3): 848-856.

7. Jonsson B, Katz-Salamon M, Faxelius G, Broberger U, Lagercrantz H. Neonatal care of very-low-birthweight infants in special-care units and neonatal intensive-care units in Stockholm. Early nasal continuous positive airway pressure versus mechanical ventilation: gains and losses. Acta Paediatrica 1997;419 (Suppl Apr):4-10.

8. Jonsson B., Katz-Salamon M., et al. Neonatal care of very low birth weight infants in special-care units and neonatal intensive care units in Stockholm. Early nasal continuous positive airway pressure versus mechanical ventilation ACTA PAEDIATRICA Vol..86/April 1997/supplement 419

9. Kamper J. Early nasal continous positive airway pressure and minimal handling in the treatment of very-low-birthweight infants, Biology of the Neonate 1999;76(Suppl 1):22-8.

10. Kamper J., Wulff K., Larsen C. et al. Early treatment with nasal continuous positive airway pressure in very low-birth-weight infants. Acta Paediatr. 1993 Feb;82(2):193-7.

11. Kending JW, Ryan RM, et al. Comparision of two strategies profilaxis in very premature infants: a multicenter randomized trial. Pediatrics 1998 Jun; 101 (6): 1006-1012.

12. Khalaf M.N., Brodsky N., Hurley J., et al. A Prospective Randomized, Controlled Trial Comparing Synchronized Nasal Intermittent Positive Pressure Ventilation Versus Nasal Continuous Positive Airway Pressure as Modes of Extubation. Pediatrics Vol. 1 July 2001, pp. 13-17

13. Lemyre B, Davis PG, De Paoli AG. Nasal intermittent positive pressure ventilation versus nasal continuous positive airway pressure for apnea of prematurity. The Cochrane Library, Issue 1. Oxford: Update Software, 2002.

14. Northway WH, Rosan RC, Parker DY. Pulmonary disease following respiratory therapy of hyaline membrane disease. The New England Journal of Medicine 1967;276:357-74.

15. Plavka R., Kopecky P., Sebron V. et al. Early versus delayed surfactant administration in extremely premature neonates with respiratory distress syndrome ventilated by high-frequency oscillatory ventilation. Intensive Care Med. 2002 Oct;28(10):1483-90.

16. Soll R, Blanco F:Natural surfactant versus synthetic surfactant for neonatal respiratory distress syndrome. (Cochrane Review). Cochrane Database Sys Rev 2001;2

17. Soll RF, Blanco F. Natural surfactant extract versus synthetic surfactant for neonatal respiratory distress syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004.

18. Soll RF, Morley CJ. Prophylactic versus selective use of surfactant for preventing morbidity and mortality in preterm infants (Cochrane Review). The Cochrane Library 2002;1:Update Software, Oxford.

19. Soll RF. Prophylactic natural surfactant extract for preventing morbidity and mortality in preterm infants (Cochrane Review). The Cochrane Library 2002;1:Update Software, Oxford.

20. Stevens TP, Blennow M, Soll RF. Early surfactant administration with brief ventilation vs selective surfactant and continued mechanical ventilation for preterm infants with or at risk for RDS (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004.

21. Stevens, TP; Blennow, M; Soll, RF. Early surfactant administration with brief ventilation vs selective surfactant and continued mechanical ventilation for preterm infants with or at risk for respiratory distress syndrome. The Cochrane Library, Copyright 2005, The Cochrane Collaboration. Volume (1) 2005

22. Van Marter LJ, Allred EN, Pagano M, Sanocka U, Parad R, Moore M, Susser M, Paneth N, Leviton A. Do clinical markers of barotrauma and oxygen toxicity explain interhospital variation in rates of chronic lung disease? The Neonatology Committee for the Developmental Network. Pediatrics 2000;105:1194-1201.

23. Verder H, Robertson B, Greigson G. et al. Surfactant therapy and nasal continuous positive airway pressure for newborns with respiratory distress syndrome. Danish-Swedish Multicenter Study Group. N Engl J Med. 1994 Oct 20;331(16):1051-5.

24. Walti H, Paris-Llado J, Egberts J, et al. Prophylactic administration of porcine-derived lung surfactant is a significant factor in reducing the odds for peri-intraventricular haemorrhage in premature infants. Biol Neonate 2002; 81: 182-187

25. Yost CC, Soll RF. Early versus delayed selective surfactant treatment for neonatal respiratory distress syndrome (Cochrane Review). The Cochrane Library 2002;1:Update Software, Oxford.

26. Иванов С.Л. Бронхолегочная дисплазия. Обзор современных подходов. Интенсивная терапия в неонатологии. Екатеринбург, 2004. - 1;15-26.




Похожие статьи :